Θρομβοφιλία

Μοριακή ανάλυση

Περίπου 1 στους 7 Έλληνες πάσχει από θρομβοφιλία, είτε εκ γενετής (μεταλλαγή του γονιδίου του παράγοντα V(Leiden), μεταλλαγή του γονιδίου της προθρομβίνης, ομόζυγη μεταλλαγή του γονιδίου MTHFR που προκαλεί ήπια υπερομοκυστειναιμία, κ.λ.π.)

Η παρουσία θρομβοφιλίας πολλαπλασιάζει τους κινδύνους φλεβικής θρόμβωσης, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, καρδιακού επεισοδίου και επιπλοκών της κύησης (αποκόλληση πλακούντα, τοξιναιμία, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, πρώιμες αποβολές, ενδομήτριος θάνατος, προωρότητα, ελλειποβαρή νεογνά) από 10 έως 100 φορές, ανάλογα με τον τύπο θρομβοφιλίας και τους εξωτερικούς επιβαρυντικούς παράγοντες (υπέρβαρο, κύηση, λήψη ορμονών, κάπνισμα , ακινησία).

Σε περίπτωση θρομβοφιλίας και ιστορικού μιας από τις παραπάνω αναφερόμενες επιπλοκές συνιστάται φαρμακευτική αντιπηκτική αγωγή, ενώ σε τυχαία εύρεση κάποιου τύπου θρομβοφιλίας ακολουθεί συμβουλευτική και εφόρου ζωής προφύλαξη, χωρίς τη χρήση αντιπηκτικών.

Εξετάσεις θρομβοφιλίας:
Παράγοντας V(Leiden)
Προθρομβίνη (G20210A)
MTHFR(C677T)
Γονοτύπωση του APOE
PAI-1(-675 4G/5G)
GPla (C807T)

Factor ΙΙ, Ανάλυση DNA

Μια σημειακή μετάλλαξη (G20210A) στο γονίδιο Factor ΙΙ (προθρομβίνη) είναι η δεύτερη πιο συχνή αιτία της κληρονομούμενης θρόμβοσης και ευθύνεται για το 20% της κληρονομούμενης θρομβοφιλίας. Η συχνότητα εμφάνισης αυτής της μετάλλαξης στον καυκασιανό πληθυσμό είναι 1-2% και στους Αφροαμερικάνους 0.1%. Στους φορείς αυτής της μετάλλαξης τα επίπεδα προθρομβίνης είναι 30% υψηλότερα από το φυσιολογικό γεγονός που σχετίζεται με τριπλάσια αύξηση της φλεβικής θρόμβοσης. Ο ακριβής κίνδυνος όμως δεν μπορεί να υπολογιστεί εξαιτίας των περιορισμένων δεδομένων. Η μετάλλαξη αυτή έχει παρατηρηθεί σε αθενείς με idiopathic portal vein thrombosis, σε ασθενείς με cerebral vein thrombosis, σε ασθενείς που χρησιμοποιούν αντισυλληπτικά χάπια και σε εγκύους με πτώση τουπλακούντα και περιορισμένη εμβρυική ανάπτυξη. Μια ακόμη συχνή αιτία της θρόμβοσης είναι η μετάλλαξη του Factor V Leiden (R506Q). Περίπου το 40% των ασθενών που φέρουν τη μετάλλαξη του Factor ΙΙ φέρουν και τη μετάλλαξη του Factor Leiden. Εξετάσεις για άλλες αιτίες της θρομβοφιλίας περιλαμβάνουν τον έλεγχο της Leiden (R506Q) μετάλλαξη του γονιδίου Factor V, τα επίπεδα ομοκυστείνης στο πλάσμα και ανεπάρκεια της αντιθρομβίνης ΙΙΙ και των πρωτεινών C και S.

Περισσότερες από το 95% των περιπτώσεων στις οποίες παρατηρείται αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτείνη C οφείλονται στη μετάλλαξη του Factor V Leiden. Όμως γενετική ανάλυση για τον εντοπισμό της παραπάνω μετάλλαξης είναι απαραίτητη για την επιβαιβέωση της διάγνωσης.

Ο Factor V Leiden είναι μια συγκεκριμένη μετάλλαξη του γονιδίου Factor V, και σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο φλεβικής θρόμβοσης. Ο Factor V Leiden αντιστέκεται στην απενεργοποίηση από την ενεργοποιημένη πρωτείνη C. Κατα συνέπεια ο Factor V παραμένει στην κυκλοφορία του αίματος οδηγώντας σε μια ήπια κατάσταση υπερπηξίας. Ο Factor V Leiden έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με βαθιά αρτηριακή θρόμβοση, πνευμονική εμβολή, central retinal vein occlusion, cerebral sinus thrombosis and hepatic vein thrombosis. Ο κίνδυνος φλεβικής θρόμβοσης είναι αυξημένος 4-8 φορές περίπου σε ετερόζυγους ασθενείς. Περίπου 3-8% του Αμερικάνικου και Ευρωπαικού πληθυσμού είναι ετερόζυγοι. Ο κίνδυνος φλεβικής θρόμβοσης αυξάνεται ραγδαία σε ασθενείς που έχουν περισσότερους από έναν παράγοντες κινδύνου όπως ηλικία, εγχείρηση, χρήση αντισυληπτικών, εγκυμοσύνη, αυξημένα επίπεδα ομοκυστείνης και μετάλλαξη του Factor II/ προθρομβίνη (G20210A).

Μεθοδολογία

Η ανάλυση του DNA του γονιδίου Factor V πραγματοποιήθηκε με την τεχνική του PCR και ηλεκτροφόρηση. Η διαγνωστική ευαισθησία και των δύο μεθόδων είναι πάνω από 99%. Παρά το γεγονός ότι η μοριακή ανάλυση είναι πολύ ακριβής μέθοδος, σπάνια διαγνωστικά λάθη μπορεί να συμβούν. Όλα τα αποτελέσματα των εργαστηριακών αναλύσεων πρέπει να συνδυάζονται με κλινικά συμπτώματα για μια πιο ακριβή διάγνωση.

MTHFR, ανάλυση DNA

Το δείγμα του ασθενή εξετάστηκε για την ύπαρξη δύο μεταλλάξεων, της C677T και της A1298C. Η ανάλυση εντόπισε ένα αντίγραφο από την κάθε μετάλλαξη. Σύμφωνα με πληθυσμιακά δεδομένα οι δύο αυτές μεταλλάξεις δεν βρίσκονται στο ίδιο χρωμόσωμα, παρά το γεγονός ότι έχουν καταγραφεί σπάνιες εξαιρέσεις. Η διάγνωση της υπερομοκυστειναιμίας δεν μπορεί να στηριχθεί μόνο στην ανάλυση του DNA. Χρειάζονται και κλινικά συμπτώματα και άλλες μελέτες όπως τα επίπεδα ομοκυστείνης στον ορό του αίματος. Επειδή οι παραπάνω μεταλλάξεις κληρονομούνται, γενετική συμβουλευτική και έλεγχος στα μέλη οικογενειών υψηλού κινδύνου, κρίνεται απαραίτητη.

Το ένζυμο MTHFR είναι υπεύθυνο για τη δημιουργία του φολικού οξέος που βρίσκεται στην κθκλοφορία του αίματος. Το φολικό οξύ είναι απαραίτητο για τη ρύθμιση της ομοκυστείνης. Ανωμαλίες στο ένζυμο αυτό μπορεί έμμεσα να οδηγήσουν σε αυξημένα επίπεδα ομοκυστείνης. Η μετάλλαξη C677T στο γονίδιο MTHFR μπορεί να προκαλέσει αύξηση στα επίπεδα ομοκυστείνης σε ασθενείς με μειωμένα επίπεδα φολικού οξέος, ειδικά όταν υπάρχει και δεύτερη μετάλλαξη. Η A1298C μετάλλαξη δεν σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστείνης απουσία της C677T μετάλλαξης. Αυξημένα επίπεδα ομοκυστείνης στον ορό σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για cerebrovascular disease, coronary artery disease, myocardial infarction and venous thrombosis. Σε γυναίκες, επιπλοκές της κύησης και αυξημένος κίνδυνος of fetal open neural tube defects έχουν παρατηρηθεί. Η σχέση ανάμεσα σε αυτές τις καταστάσεις και την MTHFR μετάλλαξη είναι αμφιλεγόμενη.

Επιπρόσθετες πληροφορίες

Το φολικό οξύ των τροφών και τα συμπληρώματα των βιταμινών Β6 και Β12 μειώνουν τα επίπεδα της ομοκυστείνης σε κάποιους ανθρώπους. Τα συμπληρώματα φολικού οξέος μάλιστα μειώνουν την εμφάνιση neural tube ανωμαλιών.

Μεθοδολογία

Η ανάλυση του DNA του γονιδίου MTHFR έγινε με την τεχνική PCR και περιοριστική ανάλυση. Η διαγνωστική ευαισθησία και των δυο τεχνικών είναι πάνω από 99%. Παρά το γεγονός ότι η μοριακή ανάλυση είναι πολύ ακριβής μέθοδος, σπάνια διαγνωστικά λάθη μπορεί να συμβούν. Όλα τα αποτελέσματα των εργαστηριακών αναλύσεων πρέπει να συνδυάζονται με κλινικά συμπτώματα για μια πιο ακριβή διάγνωση.